新生儿黄疸最怕什么?Hepatology发表协和最新成果:一滴血精准诊断小儿胆道闭锁

新生儿黄疸非常普遍,大多数可自行消退,属于生理性现象。
但仍有不少患儿黄疸指数非常高,或者2周仍不退,或者退而复现,临床上称为病理性黄疸。两种黄疸起病和患儿的表现并无太大不同,常常不容易区分。而病理性黄疸里面最严重的类型之一——胆道闭锁,由于缺乏有效的早期诊断手段,确诊时,患儿多已经严重并伴有肝硬化和肝纤维化,也因此,胆道闭锁成为世界范围内儿童肝移植的首要原因。
“那么多检查,做,还是不做?”
在病理性黄疸中,需要与胆道闭锁鉴别的疾病多达几十种,著名儿科杂志Pediatric主编经常在讲课时戏称,病理性黄疸是所有医学院的医学生最怕看到的病案分析,因为从泌尿系统感染,到各种病毒性肝炎,到胆汁酸代谢性疾病,到其他类型的单基因遗传病以及各种综合征,各种原因都能导致新生儿病理性黄疸,需要将胆道闭锁从这些病例中鉴别出来,并不容易,从抽血查肝功能,血尿的代谢谱系筛查,各种病毒和细菌的病原学检测,到B超,核素扫描,到逆行胰胆管造影(ERCP)或者核磁共振胰胆管成像,到肝脏活检,到腹腔镜胆道造影,病人走完整个过程,不仅费用高,而且有些检测也有创伤性和射线辐射,更有时候,做完所有检查,医生仍然不能肯定,建议试验性护肝保守治疗一段时间看黄疸是否消退,难免有延误手术时机的风险。

对于家长来说,他们的困惑很多。“那么多检查,做,还是不做?”我们知道,病理性黄疸的小孩只有1/3左右是胆道闭锁,对于那些完成所有检查从而最终确诊的患儿的家长,他们担心在做检查的过程中,花费了那么久的时间,会不会延误手术治疗?而对于那些小孩做完所有的检查,发现不是这个病的家长,除了担心花了冤枉钱,更心疼小孩子受罪,为什么没有简单快速一点的检查能早点排除这个病?为什么非要做这么多检查?医生不能找更简单的检查手段,告诉我究竟“是,还是不是吗?”
有更好的方法快速判断“是,还是不是”吗?
这是儿童肝病学领域的专业也一直在问的一个问题:有没有一个简单,直接,准确,高效,无创伤的办法能早点诊断清楚?1828年Donop首次描述了胆道闭锁这种疾病,在后来的180多年中,人们在探索胆道闭锁的诊断过程中付出了极大的努力,但一直没有找到一种准确性高、早期的诊断方法。
武汉协和医院汤绍涛教授团队,关注胆道闭锁的研究始于2007年,在过去的11年中,连续申请到5项国家自然科学基金项目,在该领域的研究上做到了全国顶尖。辛辛那提儿童医院是享誉世界的儿童医院,胃肠肝胆科在2018年全美儿童医院排名第一。该科的主任医师Jorge Bezerra教授是世界胆道闭锁领域的权威专家,在该领域做了很多基础性工作。2015年武汉协和医院小儿外科的阳历医生,作为该院第一个申请到辛辛那提儿童医院胃肠肝胆科进修的医生,在两家医院之间架起了合作的桥梁,也开始深入研究胆道闭锁的分子诊断。作为共同作者之一,其研究结果发表于2017年的Science Translational Medicine杂志上。该研究利用北美儿童肝病研究协作联盟内243例患儿的临床资料和肝脏组织,借助蛋白组学SOMAscan技术平台筛查了1129种血清蛋白,最终找到了76种候选蛋白,并在动物实验中验证了倍增最多的一种蛋白——金属蛋白质酶-7,也叫MMP-7,对胆道闭锁有早期诊断价值。2017年12月份,顶尖医学杂志 Nature review Gastroenterology and Hepatology发表专门评论文章,点评了MMP-7对胆道闭锁诊断的临床前景。与此同时,美国辛辛那提儿童医院的Bezerra教授和来自武汉协和医院的汤绍涛教授决定联手,共同向胆道闭锁分子诊断的临床转化迈进,此次作为共同通讯作者,在世界范围内首次确立了血清蛋白MMP-7诊断胆道闭锁的标准阈值,该项成果目前诊断的灵敏度可达98.67%,特异度分别为95%,是现有的检查手段里精确度最高的,也是患儿痛苦最少,诊断结果最迅速,费用最低的。
该项成果于2018年8月20在线发表在行业顶尖杂志Hepatology,鉴于该项成果重要的临床意义,最终发表在Rapid Communication这一组。根据Hepatology杂志的官方介绍,不是每一期杂志都设Rapid Communication这一栏目,而是仅仅针对重大进展/实效性强,对临床有确切指导意义的研究成果,才符合资格入选,对该研究的临床价值做了进一步的肯定。

“能不能再早一点?”
目前在世界范围内,胆道闭锁确诊的平均年龄都在60天左右,患儿确诊时多已经有纤维化和肝硬化,已有大量临床研究证实,手术越晚,临床效果越差。该项目的负责人汤绍涛教授从事小儿外科近30年,他带领团队施行胆道闭锁外科手术(肝门空肠吻合术)数百例,其中,有一位保留肝脏(未行肝移植手术)的患者至今已经25岁了(该患者手术年龄为48天,得益于早期确诊)。

汤绍涛教授表示,他希望能用这一简单的“一滴血检测方法”,将胆道闭锁的诊断年龄彻底提前,比如出生2周,或者刚出生时。因为已有越来越多的新证据表明,胆道闭锁发病年龄远远早于60天或者30天,只是行业内苦于没有高效准确无创伤的检查手段,无法在早期识别这个疾病。

两年来,汤教授团队和Bezerra教授团队一直在联合进行这个项目的临床转化。并希望将该诊断方法持续优化,使该检测更加简单易行,结果读取快速稳定,成本更低,最终能够最大限度方便各级医院的开展,积极配合国家分级诊疗的医疗政策执行。随着全面二孩政策的放开,这个成果将惠及更多家庭,减少医疗费用支出和病人负担。目前该项目在武汉协和医院小儿外科,可免费检测,也是这一国际领先的新技术在中国的第一检测中心。不久的将来,胆道闭锁的早期诊断,有望提前到出生2周,甚至更早,也将给这一疾病的临床诊治带来更多突破性进展。

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